O organismo responde de forma ativa aos estímulos do meio ao qual vive com uma rápida adaptação a novas circunstâncias e estímulos. Os componentes fundamentais da célula, como o DNA, proteínas e lipídios são protegidos, com o objetivo de garantir o funcionamento celular. Quando o sistema que mantém a homeostase/equilíbrio celular entra em declínio, tem início o processo de envelhecimento. Este processo caracteriza-se por uma diminuição das atividades do DNA, com deterioração progressiva na síntese de proteínas e também de outras macromoléculas. Várias são as teorias que tentam explicar as causas do envelhecimento, como as teorias genética, imunológica e também da ação dos radicais livres.
Os radicais livres atuam no processo de envelhecimento, por causarem danos constantes em células e tecidos, devido à sua ação acumulativa. Quando há desequilíbrio entre os agentes oxidantes e pró-oxidantes, ocorre um acúmulo de radicais livres, que gera um quadro de estresse oxidativo. O estresse oxiddativo é responsável por causar a morte celular (Figura 1). O envelhecimento é um processo deteriorativo progressivo e considerado irreversível, havendo uma grande probabilidade de morte seja não só de uma célula, como do tecido, do órgão ou até mesmo do organismo.
Figura 1. Representação esquemática do quadro de estresse oxidativo.
Existem algumas teorias que explicam o processo de envelhecimento e dentro delas podemos destacar a teoria genética. A teoria genética determina que todo o processo de envelhecimento, quer seja de células, bem como tecidos, órgão e de todo o individuo são programados/determinados por genes desde o nascimento até o final da vida. Os genes atuam de forma direta regulando o tempo de vida através ação direta sobre a produção enzimática, o que acaba afetando todo o metabolismo celular regulando assim, a longevidade do organismo.
Uma das mais conhecidas formulações para essa teoria foi proposta por Leonard Hayflick, em 1977. O chamado limite de Hayflick, afirma que as células possuem uma capacidade de se dividir e se multiplicar limitadas e que essa limitação é geneticamente programada. Estudos mostram que o número de divisões celulares está diretamente relacionado com a perda das extremidades do cromossomo. As células humanas, possuem cromossomos lineares. Entretanto, durante o processo de replicação existem dificuldades na duplicação das extremidades. Deste modo, ao longo de muitos ciclos de replicação as extremidades são encurtadas ocasionando a perda de genes o que causaria a morte celular. Entretanto, a natureza lança de artifícios para prevenir a perda contínua do DNA nas extremidades dos cromossomos. Para isso, as extremidades são protegidas por estruturas especiais denominadas telômeros (Figura 2).
Figura 2.
Ilustração da estrutura dos cromossomos com seus respectivos telômeros.
Os telômeros são estruturas localizadas nas extremidades dos cromossomos, constituídas por sequências repetitivas de DNA. Estas estruturas estão envolvidas em diversas funções biológicas essenciais, entre elas reconhecer danos no DNA; proteger os cromossomos de recombinações e fusões das sequências finais com outros cromossomos; estabelecer mecanismos de replicações dos cromossomos; contribuir na organização funcional cromossômica no interior do núcleo; participar na regulação da expressão genética, e funcionar como um “relógio” que controla a capacidade de replicação das células humanas e a entrada destas na senescência celular.
Durante o processo de replicação, ocorre a perda progressiva de DNA das extremidades dos cromossomos, devido a uma falha enzimática para replicar uma porção da molécula cromossômica. Este fato leva ao encurtamento progressivo do cromossomo ao longo das divisões de uma linhagem celular, levando à perda de capacidade replicativa e ao aumento do envelhecimento. No entanto, em alguns momentos do desenvolvimento, e em algumas linhagens celulares, a presença de uma enzima denominada telomerase protege a célula do encurtamento dos telômeros (Figura 3).
O tamanho do telômero está diretamente relacionado com o envelhecimento celular, pois, quando são atingidos determinados limites de encurtamento, ocorre a morte celular. Além disso, células senescentes apresentam telômeros que não se recuperam com a mesma velocidade que células jovens. Deste modo, o rápido encurtamento dos telômeros seria devido a uma redução progressiva da síntese da enzima telomerase à medida que a idade avança.
Sabe-se também que indivíduos que apresentam doenças, caracterizadas pelo quadro de estresse oxidativo, possuem um encurtamento dos telômeros independente da idade celular. Estudos demonstram que indivíduos portadores tanto de Diabete Tipo 1 (insulino dependente), quanto Diabete Tipo 2 apresentam telômeros menores quando comparados a indivíduos saudáveis de mesma idade e esse encurtamento estaria diretamente relacionado as complicações geradas pelo estresse oxidativo existente nessas doenças.
Figura 3. Representação esquemática do encurtamento dos telômeros.
A telomerase é uma enzima que apresenta duas moléculas em sua composição, sendo essas codificadas por genes diferentes. Juntamente com outros genes, tais como o p53, participam de um sistema eficiente de supressão de tumores. Entretanto, com a diminuição da ação da telomerase, os cromossomos se encurtam na região dos telômeros e, para manutenção de um tecido jovem, que necessita de divisões celulares contínuas, surge a senescência. Quando a telomerase está atuante, permite a alta capacidade de divisões celulares por mitoses sucessivas, o que seria uma proteção contra a senescência.
O prémio Nobel da Medicina e Fisiologia do ano de 2009 foi atribuído conjuntamente a Liz Blackburn, Carol Greider e a Jack Szostak pela descoberta da enzima telomerase e dos telômeros como protetores das extremidades dos cromossomos.
A enzima telomerase é considerada um relógio biológico, um marcador inicial da instalação da senescência. Existem determinados tipos celulares que não apresentam senescência. Nessas células o processo de divisão se mantém com alto potencial de multiplicação, imunes à ação do tempo. São as células germinativas (gametas), as células cancerígenas e as células tronco que atualmente estão sendo aplicadas aos transplantes para promover regeneração e possível tratamento de doenças que afetam a humanidade.
Além de funcionar como relógio biológico a telomerase também é considerada um dos fatores que distinguem as células tumorais das células normais que lhe deram origem. São extremamente raros os marcadores moleculares comuns a todos os tipos de câncer, entretanto a telomerase é um deles. Estudos clínicos demonstraram que 90% de todos os tumores expressam a telomerase, sendo que esses tumores são provenientes de células normais que não possuíam telomerase. Assim, a telomerase pode ser utilizada como fator de diagnóstico precoce de câncer.
Atualmente a telomerase é alvo de estudo de companhias farmacêuticas que pretendem inibir a sua atividade em células cancerígenas. Já são comercializados fármacos e vacinas capazes de inibir a telomerase desencadeando uma grande eficácia na inibição da proliferação de células tumorais. Esses estudos representam tratamentos promissores, que ao contrario de quase a totalidade das terapias vigentes, terão como alvo exclusivo as células tumorais, diminuindo assim a toxicidade generalizada no organismo.
Futuramente esperamos que sejam desenvolvidos tratamentos baseados na ação da telomerase para retardar o processo de envelhecimento. Sabemos que alguns produtos com essa finalidade já estão sendo testados e que os resultados preliminares são satisfatórios. Uma vez sendo comprovada cientificamente a eficiência desses produtos teremos em mãos a nossa fonte da juventude.
Busquem conhecimento!!
FONTE: Profa. Dra. Paula Lima
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